樊赛军团队再突破，菌群代谢产物缓解放射毒性
5 月 27 日的《热心肠日报》，我们解读了 9 篇文献，分别关注：放射损伤，菌群代谢物，生物医学材料，活菌治疗，益生元，IBS，IBD，新冠。
樊赛军、崔明等：菌群代谢产物对放射毒性的保护作用
Microbiome——[10.465]
① 粪菌移植可显著提升辐照小鼠粪便中的菌群产生的吲哚-3-丙酸（IPA）；② 口服补充IPA可抑制辐照诱导的小鼠死亡、体重减轻、造血系统损伤及胃肠道毒性；③ 在肿瘤小鼠模型中，IPA处理不会影响辐照对肿瘤生长的抑制效果，也不会加速肿瘤生长；④ 辐照可显著改变小鼠的肠道菌群组成，IPA可抑制这种改变，并恢复辐照诱导的小肠蛋白表达谱变化；⑤ 孕烷X受体/酰基辅酶A结合蛋白信号在IPA介导的辐射保护中发挥关键作用。
【主编评语】
粪菌移植可缓解急性辐射综合征，但背后的机制尚未明确。来自中国医学科学院放射医学研究所的樊赛军与崔明团队在《Microbiome》上发表的一项最新研究，发现肠道菌群代谢产生的吲哚-3-丙酸可缓解辐照引发的小鼠死亡、体重降低、造血系统与胃肠道损伤及菌群变化，吲哚-3-丙酸的这一作用依赖于孕烷X受体/酰基辅酶A结合蛋白信号。（@szx）
【原文信息】
Gut microbiota-derived indole 3-propionic acid protects against radiation toxicity via retaining acyl-CoA-binding protein
2020-05-20, doi: 10.1186/s40168-020-00845-6
中科院团队：保护肠道干细胞、维持菌群平衡的纳米炭防辐射剂
Small——[10.856]
① 纳米炭混悬注射液（CNSI）在强酸环境下较稳定，并具有比氨磷汀更强的自由基清除能力；② CNSI通过清除活性氧（ROS）缓解线粒体和DNA损伤，抑制ROS诱导的凋亡信号通路提高受辐照的IEC-6细胞的存活率；③ CNSI经口服可在胃肠道驻留，且未在其他脏器检出，对宿主健康无影响；④ CNSI能显著降低小鼠因辐射导致的腹泻、体重减轻和胃肠道组织损伤；⑤ CNSI可回复因辐射导致的肠道菌群失调。
【主编评语】
肠道是人体内对辐射最敏感的器官之一，尤其是小肠。在腹部和盆腔恶性肿瘤的放射治疗过程中，不可避免地会引起肠道损伤。胃肠组织高的辐射敏感性和低的剂量耐受性，不仅使胃肠附近部位的肿瘤无法接受高剂量的辐照，还会导致各种副作用，如厌食、呕吐、恶心、腹痛、腹泻和便血等，严重降低治疗效果和患者的生活质量。因此，亟需开发新的放射性保护剂，以保护肠道免受辐射损伤，同时提高肿瘤部位的治疗剂量，从而更有效地杀伤肿瘤细胞。中科院高能物理研究所谷占军团队发表在《Small》上的一项研究发现，纳米炭混悬注射液（CNSI）具有胃酸条件下稳定性好、自由基清除能力强、胃肠道停留时间相对较长、口服生物安全性好等独特优势，在作为胃肠道放射防护剂方面展现出了巨大潜力。这一发现为临床批准的碳纳米粒子提供了新的应用，不仅促进了新型肠道辐射防护剂的开发，而且具有巨大的临床转化潜力。（@EADGBE）
【原文信息】
Clinically Approved Carbon Nanoparticles with Oral Administration for Intestinal Radioprotection via Protecting the Small Intestinal Crypt Stem Cells and Maintaining ...
2020-03-18, doi: 10.1002/smll.201906915
中科院团队：石墨炔纳米材料强力清除自由基，减轻辐射引起的胃肠损伤
Biomaterials——[10.273]
① 牛血清白蛋白修饰的石墨炔纳米颗粒（GDY-BSA-NPs）在强酸环境下较稳定，并具有比氨磷汀更强的自由基清除能力；② GDY-BSA-NPs可在胃肠道驻留，且未在其他脏器检出，对宿主健康无影响；③ GDY-BSA-NPs通过减少DNA损伤和增加还原型谷胱甘肽含量，提高受辐照的IEC-6细胞的存活率；④ GDY-BSA-NPs能显著降低小鼠因辐射导致的腹泻、体重减轻和胃肠道组织损伤；⑤ GDY-BSA-NPs通过抑制活性氧诱导的凋亡信号通路，从而减少辐射导致的胃肠道细胞凋亡。
【主编评语】
在对临近胃肠道组织的腹部肿瘤的放射治疗中，X射线对胃肠道的辐射损伤成为亟待解决的重要临床问题。胃肠组织高的辐射敏感性和低的剂量耐受性，不仅使胃肠附近部位的肿瘤无法接受高剂量的辐照，还会引起一系列胃肠道疾病，如厌食症、腹痛、腹泻和便血，从而严重降低治疗效果和患者的生活质量。然而，在临床上，胃肠道放射防护药物仍然很少见。因此，胃肠道放射防护药物的开发十分必要且意义重大。发表在《Biomaterials》上的一篇文章指出，牛血清白蛋白修饰的石墨炔纳米颗粒（GDY-BSA NPs）具有自由基清除能力强、胃酸条件下化学稳定性好、胃肠道停留时间相对较长、口服生物安全性好等独特优势，在作为胃肠道放射防护剂方面展现出了很大的潜力。该研究不仅促进了新型胃肠道放射防护剂的探索开发，还为纳米药物用于胃肠道疾病的治疗提供了良好的指导。（@EADGBE）
【原文信息】
Graphdiyne nanoradioprotector with efficient free radical scavenging ability for mitigating radiation-induced gastrointestinal tract damage
2020-03-10, doi: 10.1016/j.biomaterials.2020.119940
Science子刊：石墨烯量子点或可治疗结肠炎
Science advances——[12.804]
① 构建葡聚糖硫酸钠诱导小鼠慢性和急性结肠炎模型，腹腔注射石墨烯量子点（GQDs）可显著改善肠炎症状；② 机制上，GQDs通过抑制Th1/Th17的极化、ROS产生等有效预防组织变性，改善肠道炎症；③ 同时GQDs将巨噬细胞的极化从经典激活途径M1切换到M2，导致肠组织Tregs浸润增加，抑制激活的促炎免疫细胞和炎症的发生，促进组织愈合；④ GQDs对小鼠的整体健康没有毒性作用，且能够自然排出到体外；⑤ GQDs或可作为治疗IBD等自身免疫疾病的替代药物。
【主编评语】
石墨烯及其衍生物在多种仿生模型中被证实是潜在的纳米药物，而石墨烯量子点（GQDs）具有体内毒性低、易清除等特点，适合用于治疗肠道疾病。Science Advances最新发表文章显示，GQDs可显著改善小鼠结肠炎症状，并揭示出GQDs通过调控免疫细胞有效缓解过度炎症的作用机制，提示GQDs或可作为治疗IBD等自身免疫疾病的替代性药物。（@爱的抉择）
【原文信息】
Graphene quantum dots as anti-inflammatory therapy for colitis
2020-04-29, doi: 10.1126/sciadv.aaz2630
表面偶联黏附素，改善活菌定殖及功能
Small——[10.856]
① 依据黏附素可促进细菌定植的原理，开发出以抗体形式结合在细菌表面的合成粘附素（SA），用于活菌疗法；② SA对活的治疗细菌（LTB)无毒，且不改变其生长特性，能与任何抗体或细菌菌株组合使用；③ 通过提高粘附力，SA修饰的细菌从Caco-2细胞单层中清除病原体的能力增强；④ 给小鼠灌胃SA修饰的LTB，检测小鼠粪便和肠道中的细菌，发现SA修饰的细菌可改变短期肠道运输，能快速在肠道定植，且在更短的时间内达到最大浓度，在肠道形成生态位。
【主编评语】
活的治疗细菌（LTB）有望治疗微生物相关的疾病，其中活菌定殖是活细菌发挥作用的先决条件，但鲜有方法能改善LTB在肠道的定殖能力。《Small》最近发表的文章，对LTB的表面进行了修饰，将合成粘附素（SA）作为一种抗体，偶联在LTB表面，并检测了修饰后细菌的粘附性、对病原菌的定殖抵抗、药代动力学及小鼠肠道内的定殖情况。本方法或可通过控制LTB及其粘附目标之间相互作用来调节活菌在肠道中的定殖，并有助于活菌疗法的开展、提高活菌治疗疗效。（@nana）
【原文信息】
Surface Modifications for Improved Delivery and Function of Therapeutic Bacteria
2020-05-14, doi: 10.1002/smll.202001705
β-低聚半乳糖+低FODMAP饮食改善IBS症状
American Journal of Gastroenterology——[10.241]
① 69名符合Rome III标准的IBS成年患者随机分为3组：低FODMAP饮食（LFD）+β-低聚半乳糖（B-GOS）、LFD+安慰剂、对照饮食+安慰剂；② 干预4周后，相比于对照饮食+安慰剂组，LFD+B-GOS组的症状得到充分缓解；③ LFD+B-GOS组与LFD+安慰剂组的粪便双歧杆菌属浓度无显著差异，LFD+B-GOS组的粪便双歧杆菌属浓度低于对照饮食+安慰剂组；④ LFD+B-GOS组与LFD+安慰剂组的粪便放线菌门比例及丁酸盐浓度低于对照饮食+安慰剂组。
【主编评语】
American Journal of Gastroenterology上发表的一项RCT研究结果，发现β-低聚半乳糖+低FODMAP饮食干预可显著改善IBS患者的症状，但β-低聚半乳糖无法逆转低FODMAP饮食造成的肠道菌群中的双歧杆菌属减少，同时，低FODMAP饮食还可减少肠道菌群中的放线菌门比例，并降低粪便丁酸盐水平。该研究结果提示，并不建议长期严格进行低FODMAP饮食。（@szx）
【原文信息】
β-Galactooligosaccharide in Conjunction With Low FODMAP Diet Improves Irritable Bowel Syndrome Symptoms but Reduces Fecal Bifidobacteria
2020-05-20, doi: 10.14309/ajg.0000000000000641
菌群代谢产物——丁酸盐动态调控肠道稳态
PNAS——[9.58]
① 丁酸盐依赖肌动蛋白结合蛋白突触足蛋白（SYNPO）促进肠屏障功能，加速肠上皮细胞损伤修复；② 丁酸或通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），诱导肠上皮细胞中SYNPO表达；③ SYNPO位于肠上皮紧密连接处和F-肌动蛋白应力纤维内，这些对肠屏障完整性和细胞运动至关重要；④ 菌群缺失导致结肠SYNPO表达被阻断，补充丁酸可挽救SYNPO的表达；⑤ DSS诱导结肠炎及促炎细胞因子均导致SYNPO表达显著下调；⑥ Synpo缺陷增加小鼠对结肠炎的敏感性和肠道通透性。
【主编评语】
肠上皮屏障的破坏常出现在粘膜炎症和炎症性肠病（IBD）等疾病，通常与生物合成障碍有关，特别是短链脂肪酸如丁酸盐的合成减少，但菌群代谢产物如何促进肠道内稳态的维持，目前尚不清楚。PNAS最新发表的文章显示，丁酸可通过调控SYNPO的表达，促进肠屏障功能和加速肠上皮细胞损伤修复，维持肠道稳态。文章揭示了菌群代谢产物丁酸盐与屏障修复之间直接的机制联系。（@爱的抉择）
【原文信息】
Microbiota-derived butyrate dynamically regulates intestinal homeostasis through regulation of actin-associated protein synaptopodin
2020-05-12, doi: 10.1073/pnas.1917597117
中山一院：特定降压药或对高血压新冠患者的消化道症状和生存有益
Gastroenterology——[19.233]
① 纳入100名患有高血压的COVID-19患者，其中31名接受ACEI/ARB治疗，69名为未接受ACEI/ARB治疗的对照；② 与对照组患者相比，ACEI/ARB组患者的胃肠道症状（包括腹泻、呕吐及腹痛）及肝功能异常风险显著降低；③ 在随访期间，共有11名患者死亡，ACEI/ARB组患者的全因死亡率显著低于对照组；④ 另外，ACEI/ARB组患者的有创通气、胃肠道出血、败血症、多器官功能障碍综合征及需要重症监护的风险均低于对照组。
【主编评语】
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）与血紧张素II受体阻滞剂（ARB）常用于高血压的治疗，近期研究表明，ACEI/ARB的使用与COVID-19患者的较低死亡率相关。中山大学附属第一医院的Ren Mao团队与Min-Hu Chen团队在Gastroenterology上发表的一项回顾性队列研究，在100名患有高血压的COVID-19患者中发现，使用ACEI/ARB与胃肠道症状、肝功能异常及死亡风险降低相关。（@szx）
【原文信息】
Associations between Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blocker Use, Gastrointestinal Symptoms, and Mortality among Patients with COVID-19
2020-05-12, doi: 10.1053/j.gastro.2020.05.034
新冠病毒侵染受体Ace2的结肠表达，受肠道菌群影响
Hypertension——[7.017]
① 将无菌SD大鼠与常规SD大鼠同笼饲养10天，成功定殖肠道菌群后其结肠Ace2表达显著下调；② 但其全身性炎症水平增强，体现在血液中的Lcn2水平升高、中性粒细胞增多（CD11b+粒细胞数量）；③ 代谢组分析发现，定殖菌群后大鼠的色氨酸代谢物（犬尿酸和3-羟基犬尿氨酸）水平上升；④ 对原发性高血压模型大鼠和其对照大鼠的结肠转录谱进行相关性分析发现，Ace2与Lcn2、Nlrc5（抗病毒相关）负相关；⑤ 该研究为肠道菌群与新冠病毒的关系提供新证据。
【主编评语】
Ace2是新冠病毒（SARS-CoV-2）可感染细胞的关键受体。近期研究表明，部分新冠患者存在胃肠道症状，可能与病毒感染肠道细胞有关。《Hypertension》上发表的一项新研究，在大鼠模型中揭示了肠道菌群调控肠道Ace2基因表达以及影响炎症反应的作用，提示肠道菌群或许影响新冠易感性。（@mildbreeze）
【原文信息】
Gnotobiotic Rats Reveal that Gut Microbiota Regulates Colonic mRNA of Ace2, the Receptor for SARS-CoV-2 Infectivity
2020-05-20, doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15360
感谢本期日报的创作者：szx，楸楸?，爱的抉择，勒布朗，Dr.Smile?，Johnson
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